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Roche in Deutschland - Das Magazin / Nr 1 // März 2020

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20 Das Magazin // Trends Dass Gantenerumab die Fähigkeit besitzt, die amyloiden Plaques im Gehirn zu reduzieren, hat Roche in klinischen Studien bereits gezeigt. Jetzt muss der Antikörper beweisen, dass er das Fortschreiten der Demenz aufhalten kann. Dazu laufen zurzeit zwei große klinische Studien, an denen weltweit rund 2.000 Patientinnen und Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit teilnehmen. Die Ergebnisse werden 2022 erwartet. Mit einem Shuttle durch die Blut-Hirn-Schranke Die Suche nach einem Medikament gegen Alzheimer gestaltet sich so schwierig, weil das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke vom Blutkreislauf getrennt ist. Sie schützt das Gehirn vor schädigenden Substanzen – verhindert aber gleichzeitig das Eindringen von therapeutischen Wirkstoffen. Bei der Behandlung mit Gantenerumab gelangt nur ein Teil der verabreichten Dosis auch wirklich ins Gehirn. Jens Niewöhner und sein Team in der Penzberger Pharmaforschung haben einen Weg gefunden, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden – mit einem Brain Shuttle, der Antikörper wie Gantenerumab ins Gehirn schleust. „Wir nutzen dazu einen natürlichen Transportmechanismus, der normalerweise ein eisenhaltiges Protein durch die Blut-Hirn-Schranke befördert“, verdeutlicht Niewöhner. In präklinischen Versuchen konnte die Aufnahme von Gantenerumab durch den Shuttle deutlich gesteigert werden. Seit August 2019 wird der Gantenerumab- Immer mehr Demenzkranke In Deutschland leben zurzeit rund 1,7 Millionen Menschen mit Demenz. Schätzungsweise zwei Drittel von ihnen sind von der Alzheimer-Krankheit betroffen. Studien zeigen, dass das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, in den westlichen Ländern sinkt. Grund dafür könnten die verbesserten Lebensbedingungen sowie größere körperliche, soziale und geistige Aktivität sein. Aufgrund der wachsenden Lebenserwartung steigt die Zahl der Patienten aber trotzdem – um rund 300.000 pro Jahr. Shuttle in der Klinik getestet, zuerst an gesunden Probanden, dann an Patienten. Hergestellt wird das komplex gebaute Molekül im Clinical Supply Center in Penzberg. Für den Kampf gegen die amyloiden Plaques hat Roche noch einen anderen Antikörper entwickelt: Crenezumab. Zwei große klinische Studien mussten im Januar 2019 allerdings wegen mangelnder Erfolgsaussichten abgebrochen werden. Die Hoffnungen liegen noch auf einer Studie in Kolumbien, in der sich Crenezumab bei der Therapie von Menschen mit einer vererbbaren Form der Alzheimer-Krankheit bewähren kann. Giftige Proteine zerstören das Gehirn Auch im Pflegeheim verschlechtert sich der Zustand von Hildegard Kowalski weiter. Bald ist auch das Langzeitgedächtnis vom Verfall betroffen. Die Alzheimer-Patientin kann sich weder an ihre Geschwister noch an ihren verstorbenen Mann erinnern. Wenn sie etwas erzählen möchte, kann sie ihre Gedanken nicht mehr in Worte fassen und brabbelt wie ein Kleinkind. Von Tag zu Tag ist sie mehr auf Hilfe angewiesen. Foto: Broll Im Gehirn der Alzheimer-Patientin breitet sich die Krankheit stetig weiter aus. Außer dem Beta-Amyloid, das sich zu den amyloiden Plaques zusammenlagert, treibt noch ein anderer Stoff das Krankheitsgeschehen voran: das Tau-Protein. Es dient normalerweise zur Stabilisierung der Nervenzellen. Bei Alzheimer- Patienten kommt es zu Strukturveränderungen des Tau-Proteins. Dadurch kann es seine Funktion nicht mehr erfüllen, die Nervenzellen sterben ab und bilden fadenförmige Ablagerungen, die als Neurofibrillen bezeichnet werden. Die aktuelle Forschung geht davon aus, dass das veränderte Tau-Protein wie ein Gift wirkt und andere Nervenzellen in einer Art Kettenreaktion zum Absterben bringt. Jens Niewöhner hat in der Penzberger Pharmaforschung den Brain Shuttle maßgeblich entwickelt, mit dem Antikörper ins Gehirn geschleust werden können.

Trends // Das Magazin 21 Der Antikörper Gantenerumab (grau) trägt an seinem Fuß den Brain Shuttle (blau). Dieser Shuttle bindet an einen Rezeptor, der normalerweise eisenhaltige Proteine ins Gehirn schleust. So gelangt der Antikörper quasi als blinder Passagier ins Gehirn und kann dort seine Wirkung gegen die Alzheimer-Krankheit entfalten. Hier setzt ein weiterer Wirkstoff an, den Roche zurzeit in der Klinik testet: der Antikörper Semorinemab. Er wird von der Roche-Tochter Genentech gemeinsam mit dem Schweizer Biotech-Unternehmen AC Immune entwickelt. Semorinemab bindet an das Tau-Protein und macht es damit unschädlich. Die Kettenreaktion soll so unterbunden werden. Es laufen zwei klinische Phase-2-Studien, in denen die Wirksamkeit des Antikörpers getestet wird – an Patienten mit milder und moderater Demenz. Endlich gibt es eine zuverlässige Diagnostik schon zu Lebzeiten Auch bei der Diagnostik macht die Alzheimer-Krankheit Ärzten und Patienten das Leben schwer. Denn eine Demenz kann viele verschiedene Ursachen haben, wie zum Beispiel Durchblutungsstörungen, Parkinson oder eben Alzheimer. Lange Zeit ließ sich die exakte Alzheimer-Diagnose erst nach dem Tod stellen – durch den Nachweis von Plaques und Neurofibrillen in Gehirnschnitten. Inzwischen kann man die krankhaften Ablagerungen auch beim lebenden Patienten mit einer Positronen-Emissions- Tomografie (PET) sichtbar machen. Doch dieses Verfahren ist aufwendig und teuer. Eine wesentlich praktikablere Methode brachte Roche 2017 auf den Markt: Tests, mit denen sich Beta-Amyloid und Tau-Protein in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) nachweisen lassen. Die Probe wird dem Patienten bei einer Punktion des Rückenmarkskanals im Bereich der Lendenwirbelsäule entnommen. Entwickelt wurden die zuverlässigen Tests in der Diagnostik-Forschung in Penzberg. Jetzt arbeiten dort Sandra Rutz, Alexander Jethwa und ihr Team an Tests zum Nachweis von Alzheimer im Blut, genauer gesagt im Plasma. Die Konzentration von Beta-Amyloid im Blut ist wesentlich geringer als im Liquor und liegt bei einigen Billionstel Gramm pro Milliliter. Einer der Gründe dafür ist die Blut-Hirn-Schranke. Bei einem ersten Test an Proben einer klinischen Studie in Schweden hat der Bluttest gezeigt, dass er zum Nachweis der Alzheimer-Krankheit geeignet ist. „Der Bluttest soll in Zukunft Hausärzten einen ersten Anhaltspunkt geben, ob ein Patient an Alzheimer leiden könnte und eine Überweisung an einen Spezialisten sinnvoll ist“, betont Jethwa. Denn: Je früher die Diagnose gestellt wird, umso größer könnten die Heilungschancen sein – und Patientinnen und Patienten wie Hildegard Kowalski vor dem geistigen Verfall und dem Verlust ihrer Persönlichkeit bewahrt werden. // Autorin: Christine Broll Mehr zum Thema auf go.roche.com/alzheimerforschung